两份针对仿制药的文件正式落地，CMC版“7·22”风暴也要来了。
撰文｜Erin
“三分钱一片的阿司匹林，怕是要一去不复返。”
“一品种，20家药企抢首仿，已有超80%被‘毙’”
“‘阉割版’一致性评价，终于在10年后被打上了补丁”
“三分钱一片的阿司匹林，怕是要一去不复返。”
“一品种，20家药企抢首仿，已有超80%被‘毙’”
“‘阉割版’一致性评价，终于在10年后被打上了补丁”
5月20日，CDE《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷情形》终于正式落地。
行业最先感受到寒意的，是抢首仿企业。过去，“先报上去、边审边补、审中修正”曾是部分企业抢时间窗口的惯用打法；如今却行不通了，一旦被认定存在重大缺陷，企业将不再获得补充资料的机会，而是直接被“一票否决”。
行业的热议声中，更多的是， 将5月20日称为“CMC版7·22风暴”。
为什么这么说？十年前，7·22核查解决的是临床试验数据真实性问题；随后，一致性评价解决的是仿制药与原研药疗效等效性问题。但在“化学等效”与“生产过程控制”这两条命门上，始终留有弹性，也让集采中标的仿制药到底和原研药是否真的“一致”始终留有讨论空间。
而这两份文件，一口气划出6条高压线，把刀口推向了质量形成的源头。
有人感叹，“以后集采，或许再也报不出来三分钱一片的阿司匹林了。”这句话背后真正指向的，并不是低价本身的终结，而是低质量低价、投机式低价、靠压缩CMC投入换来的低价，让“一致性评价”不会是“一次性评价”。
当然，这也更加意味着，这场风暴不会只淘汰申报资料粗制滥造的企业，也会淘汰那些低成本投机、缺乏系统性CMC能力的玩家。淬火于“质量源头”的利剑出鞘之后，过去靠结果就能过关的时代正在过去。未来，企业必须证明自己有能力长期、稳定、可控地生产出质量可靠的药品。
矛头对准首仿药
如果说两份文件最先让哪个领域感受到寒意，答案已经很清楚：首仿药首当其冲。
过去5个多月的审评实践已经释放出一个强烈信号，风暴尚未正式落地，抢首仿的企业已经先听到了风声。
自去年年底以来，首仿药密集收到“通知件”。仅去年12月13日至19日一周内，就有118个品种收到通知件，其中13个为首仿药，涉及盐酸沙丙蝶呤散剂、美沙拉秦灌肠液、洛索洛芬钠贴剂、美洛昔康纳米晶注射液、比拉斯汀口服溶液等多个品种，相关企业中也不乏科伦、健康元、上药信谊等老牌药企。同月，浙江昂利康制药也收到乌帕替尼缓释片仿制药通知件。而在此之前，山东齐都药业、江苏和晨药业也已先后在同一品种上遭遇通知件。
进入今年年初，CDE下发“通知件”的节奏虽有所放缓，但首仿药并未因此获得喘息空间。E药经理人统计，截至5月21日，CDE在今年共下发“通知件”超540个。在1月6日下发的“通知件”中，布立西坦口服溶液和比拉斯汀口服溶液两个品种上，三家药企同时折戟。其中，正大丰海已经是第二次在布立西坦口服溶液上碰壁；而截至目前，比拉斯汀口服溶液上市失败企业已累计近20家。
到了4月14日，CDE发布的“通知件”中，又有9个品种、12家企业抢首仿失败，涉及比拉斯汀口服溶液、诺西那生钠注射液、佩玛贝特片等明星品种，齐鲁、苑东等老牌药企亦在名单之中。
密集失利，也并非偶然。去年12月3日，国家药品监督管理局药品审评中心正式发布《化学仿制药药学研究重大缺陷》与《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷》两份征求意见稿，今年5月20日，文件正式落地。其中最为核心的要求之一， 就是一旦认定为重大缺陷，企业将失去补充材料的机会，直接被“一票否决”。
这意味着，过去抢首仿中最常见的“先报上去、边审边补、审中修正”的思路，再也没有机会了。
要知道，对抢首仿的企业而言，时间就是金钱。尤其是自药品专利纠纷早期解决机制落地后，成功挑战原研药专利的首仿药，可获得12个月的市场独占期，仿制药企业抢首仿意识更为强烈。有业内人士透露，甚至有些药企会故意利用发补程序延长审评周期，为后续研究、资料完善或专利博弈争取时间。
但现在，这套打法正在失效。
例如辉瑞的原研药硫酸瑞美吉泮口崩片，2024年获批，2025年完成医保准入后，年销售额狂飙数亿元。就有本土药企迅速完成BE试验提交上市申请，但遗憾收到通知件。针对“通知件常客”比拉斯汀口服溶液，也有业内人士指出，近20家企业提交上市申请，已有超80%被“毙”，背后可能是原料药端的问题。
现如今，CDE的两份文件正式落地，也就意味着未来的抢首仿，不仅是速度的竞争，还将是对药企的研发深度、申报资料质量和工艺稳健性的全面考验。而对于抢跑者，若质量根基不稳，还会摔得更惨。
CMC版“7·22”风暴
两份文件带来的冲击，究竟让行业“草木皆兵”到何种程度？有资深业内人士直言： 这无异于一次CMC版的“7·22”风暴。
回顾2015年7月22日，原CFDA一纸公告《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，将1622个已申报的在审品种推上审判台。结果是，超85%的申请被撤回或不予批准。其最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责“四个最严”让整个行业至今心有余悸。
紧接着在2016年，仿制药一致性评价政策落地，核心为验证仿制药与原研药的生物等效性（BE），虽然该政策让仿制药企业倍感压力，并与后续集采政策协同，逐渐取消未过评品种的挂网采购资格，提升仿制药质量。
不过，行业内部始终有一个心照不宣的判断：现行的一致性评价，本质上仍是“阉割版”。前两次变革将仿制药的“临床疗效”拉到了与原研药同一水平线， 而在“化学等效”与“生产过程控制”这两个核心指标上，始终留有弹性空间。部分企业钻了这个空子，对原料药质量把控不足、对工艺参数研究不深，留下大量可能影响批次间稳定性的长期隐患。
这也是不少人质疑“一致性评价”化身“一次性评价”的原因之一，并且，这种矛盾在集采之后被进一步放大。一方面，企业必须用极低价格进入市场；另一方面，药品质量又必须维持在稳定、可控、可追溯的水平。
部分企业只追求通过终点验证，可能弱化对原料药源头、工艺参数、杂质谱控制、批间一致性和稳定性数据的系统研究。表面上看，产品通过了一致性评价；深层来看，质量体系的根基并不一定足够稳固。
可以看到，国家集采中标后，被纳入违规名单的企业中，因生产质量问题暴雷的企业不在少数。事实已经反复证明，CMC监管的弹性为后续集采的质量风险埋下了“伏笔”，而集采的价格压力则成为“引爆”这些风险的导火索。
现在，CDE不再容忍。
除了既往已经明确的重大缺陷情形，核查检验不符合规定、申报资料不完整、参比制剂选择错误、原辅包未过审、处方工艺重大缺陷、结构确证错误、质量与稳定性研究严重缺失，以及BE研究中研究不充分、分析检测缺陷、统计分析瑕疵、方案偏离无正当理由、申报资料错误或缺失等重大缺陷， CDE的两份文件针对药学研究和生物等效性研究明确划定了6条新的“高压线”。
针对药学研究新增3条红线：起始原料选择不符合ICH Q11要求；审评期间发生需重新生产样品的变更；无合理依据地采用多个亚批合并成批次生产。
针对生物等效性研究新增3条红线：关键代谢产物研究不支持评价；发生与研究药物相关的严重不良事件；达峰时间或吸收延迟时间存在有临床意义的差异。
针对药学研究新增3条红线：起始原料选择不符合ICH Q11要求；审评期间发生需重新生产样品的变更；无合理依据地采用多个亚批合并成批次生产。
针对生物等效性研究新增3条红线：关键代谢产物研究不支持评价；发生与研究药物相关的严重不良事件；达峰时间或吸收延迟时间存在有临床意义的差异。
这正是行业将其称为 “CMC版‘7·22’风暴” 的根本原因，它意味着审评不再是仅看终点的考试，而是变成了对原料药、制剂处方工艺、商业化生产能力以及质量控制体系的综合体检。
过往，“三分钱一片的阿司匹林”到底能不能覆盖成本被热议，还能从原辅料成本上拉扯一下。如今，在这两份文件落地后，六条新“高压线”直接锁死合规成本与质量底线：起始原料必须符合ICH Q11、注册工艺与商业化工艺不得出现重大变更、不得拼凑批次、代谢产物必须充分研究……每一项都意味着巨额的前置投入和零发补的后果。 过去靠“先低价入场、再偷工减料”的逻辑，如今连审评的门都进不去。
随着“CMC版‘7·22’风暴”的铺开，中国仿制药监管的完整拼图已清晰可见：2015年解决了临床试验数据的真实性问题，2016年解决了疗效的等效性问题，2026年，监管的刀口终于进一步切向质量把控的源头。
一审| 石宛佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
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